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汪贻廣團隊創建程序化響應腫瘤分子信號的新型智能納米遞釋技術

2020年7月30日,国际著名学术期刊《先进功能材料》(Advanced Functional Materials)在线发表了我院天然药物及仿生药物国家重點實驗室、藥劑學系汪贻广研究团队在抗肿瘤药物递送领域的最新研究成果“pH/Cathepsin B Hierarchical Responsive Nanoconjugates for Enhanced Tumor Penetration and Chemo-Immunotherapy”。

理想的抗腫瘤納米藥物應當可以精准地將活性藥物遞送至腫瘤細胞內的靶點,從而有效發揮抗腫瘤活性。但是,藥物遞送過程中的諸多生理性及病理性屏障嚴重影響了藥物的遞送效率,極大地限制了藥物治療效能的發揮。腫瘤微環境中較高的組織間隙壓、較低的血管通透性、致密的基質及基質細胞是納米藥物進入腫瘤深部的屏障,嚴重降低了納米藥物對腫瘤深部的有效滲透和分布。此外,納米藥物進入腫瘤細胞後通常會通過內吞-溶酶體途徑最終濃集于溶酶體。如何促使納米藥物的腫瘤深部遞送進而實現活性藥物的高效胞內釋放並發揮其治療效能也是抗腫瘤納米藥物精准胞內遞送亟需解決的重要科學問題。

基于以上科学问题,汪贻广研究团队设计并构建了一种结构简单的pH/组织蛋白酶B程序响应的智能纳米药物偶联物(HRNs),通过先后对实体瘤细胞外和细胞内的分子信号进行程序化响应从而克服药物递送过程中的诸多屏障,实现化疗药物多西他赛(DTX)的精准胞内递送。HRNs在血液循环中具有稳定的纳米结构(≈ 40 nm),可以有效地蓄积至肿瘤部位,而肿瘤酸性微环境会触发HRNs纳米结构快速解散,粒径迅速减小(≈ 5 nm)并暴露出正电荷,从而促进药物对肿瘤深部的渗透和摄取。当聚合物-药物偶联物被肿瘤细胞摄取并最终进入溶酶体后,溶酶体中大量存在的组织蛋白酶B会高效裂解DTX分子与聚合物之间的Gly-Phe-Leu-Gly四肽连结键,从而释放活性DTX分子至细胞质中发挥抗肿瘤效应。除了直接发挥肿瘤细胞增殖抑制作用外,HRNs还可以通过诱导肿瘤细胞产生免疫原性死亡,从而激活DC细胞及下游杀伤性T细胞,触发体内抗肿瘤免疫,并解除免疫抑制。联用α-PD-1免疫疗法,HRNs在B16OVA小鼠肿瘤模型中展现出显著的协同抗肿瘤效应。该研究为小分子化疗药物的肿瘤精准胞内递送提供了一个简单、可靠且高效的递送平台技术,并为潜在的临床研究提供了可借鉴的肿瘤化学免疫治疗方案。 

该研究获得科技部重点研发计划、国家自然科学基金、中国博士後科学基金等项目资助。北京大學博雅博士後杜洪亮与六年制学生赵绥为该论文的共同第一作者,汪贻广研究员为该研究论文的通讯作者。

原文鏈接https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/adfm.202003757

 

作者簡介

 

汪贻广,博士,北京大學研究员、博士生導師,药学院药剂学系主任、天然药物及仿生药物国家重點實驗室課題組长。主要从事智能纳米药物递送及疾病诊疗研究,取得了一系列创新性成果,以第一作者或通讯作者在Nature MaterialsAdv. Mater.Adv. Funct. Mater.Nano Letters等國際著名期刊上發表SCI學術論文40余篇。作爲負責人獲得國家自然科學基金“優秀青年科學基金”、北京市自然基金“傑出青年科學基金”、國家重點研發計劃等資助。先後獲得2015年中國藥學會-中恒青年藥劑學獎、2017年中國藥學會-賽諾菲青年生物藥物獎。目前擔任中國藥學會藥劑學專委會委員、中國藥學會納米藥物專委會委員等。

天然药物及仿生药物国家重點實驗室、藥劑學系

汪贻广課題組  供稿