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董甦偉團隊創建利用自組裝多肽模擬複雜多糖的新策略

 

2020年7月2日,学术期刊《Advanced Science》在线发表了我院天然药物及仿生药物国家重點實驗室、化学生物学系董甦伟团队的最新研究成果“Self-Assembling Glycopeptide Conjugate as a Versatile Platform for Mimicking Complex Polysaccharides”(自组装糖肽偶联物作为多糖模拟的通用平台)。

天然糖类物质种类多样,包括寡糖、多糖和糖缀合物等,这些糖类化合物参与了细胞结构构建、信号转导以及通路激活等一系列重要生物学过程。特别是在免疫响应过程中,糖类物质发挥了重要作用。例如在免疫细胞表面存在多种C型凝集素(C-type lectin)受体,这些受体可以和不同糖类结合,从而活化免疫系统。以天然复杂多糖作为药物分子或以糖类受体作为药物靶标,在免疫相关疾病的研究和药物开发中具有重要的意义。 

 

天然多糖通常分子量較大、結構複雜且均一度差,難以獲取結構明確的分子進行系統的構效關系研究,因而極大限制了這類化合物在醫藥領域的進一步應用。相比之下,使用人工合成的糖綴合物骨架模擬天然複雜多糖,將可能精准地控制化合物結構並進行合理優化和改造,有望獲得新的具有免疫活化作用的分子或可用于相關疾病治療的先導結構。董甦偉團隊設計並使用自組裝多肽作爲骨架結構,以天然存在的糖苷鍵連接單糖,形成糖肽綴合物組成的納米顆粒,進而模擬天然複雜多糖以多表位結合相應受體的模式。在合成得到含有不同單糖的幾類糖肽綴合物中,經甘露糖修飾的結構在形成納米顆粒後顯示出顯著的免疫激活效果:在體外細胞實驗,以及小鼠體內作爲免疫佐劑,均展現了良好的免疫活化效果和生物安全性。與文獻報道的基于脂質體、樹枝狀分子等的多糖模擬結構相比,使用該自組裝糖肽作爲骨架,具有易于合成、修飾和改造,生物兼容度高等優勢,也爲後續進一步優化自組裝單體結構、發現更有效和適宜搭載的糖表位,以及更深入探索糖鏈的生物學功能,提供了一個適宜的平台。

該研究獲得科技部重點研發計劃、重大新藥創制專項,國家自然科學基金、北京市自然科學基金、北京大學臨床醫學+X青年專項等項目資助。我院六年制學生王翰軒、劉智超爲該論文的共同第一作者,董甦偉研究員爲該文通訊作者。

原文鏈接:https://doi.org/10.1002/advs.202001264

 

作者簡介:

 董甦伟,博士,北京大學研究员、长聘副教授、博士生導師,药学院化学生物学系主任、天然药物及仿生药物国家重點實驗室課題組长。入选北京市第八批“优秀青年人才”。长期致力于蛋白质化学合成和糖基化功能研究、多肽及蛋白药物的合成及改造,以第一作者或通讯作者身份在ScienceAdv. Sci.J. Am. Chem. Soc.Angew. Chem. Int. Ed.Chem. Sci.等國際學術刊物發表多篇學術論文;作爲負責人獲國家自然科學基金優秀青年基金項目(2018)、北京市自然科學基金傑出青年基金項目(2018)等資助。先後獲得2016中國國際多肽大會“青年多肽科學家獎”、2018“中國藥學會-施維雅”青年藥物化學獎等獎勵。

 

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