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小分子,大功能:《Science》發表焦甯研究團隊氮化反應新突破

125日,老凤凰彩票天然药物及仿生药物国家重點實驗室焦宁研究团队在Science在線發表研究論文,報道硝基甲烷作爲氮供體的施密特(Schmidt)類型反應。該研究首次利用常用溶劑硝基甲烷,以“級聯活化策略”對其進行活化,在重要化合物酰胺及腈的合成領域取得了突破性進展。

酰胺及腈類化合物是重要的基本化學品,被廣泛應用在材料、農藥、醫藥、生命等領域中。在藥物化學工業中,酰胺鍵的構建是應用最爲廣泛的化學反應,約占總反應類型數的25%Nat. Rev. Drug. Discov 2018, 17, 709)。長期以來,發展高效的酰胺合成方法一直是合成化學的主要目標之一。2007年美國化學會綠色化學研究所(由來自全球主要制藥行業的成員組成)將酰胺的制備視爲有機化學面臨的重要挑戰(Nature. 2011, 480, 471)。

在合成化学领域,许多经典的化学反应被冠以人名,以表彰和纪念发现该反应和研究该反应的化学家们。发现于1923年的施密特反应(Schmidt Reaction),利用叠氮酸或叠氮化物和醛、酮反应,被广泛用作酰胺和腈高效合成的方法(圖一)。盡管施密特反應被廣泛應用于天然産物及藥物合成中,但是,這一反應依賴于具有潛在爆炸性和高毒性的疊氮化物的使用,這嚴重制約了該方法在更多藥物、精細化工品和材料合成中的應用和發展。因此,如何發展溫和、廉價、高效的含氮試劑,從而解決施密特反應中疊氮試劑的弊端,這已經成爲困擾合成化學家多年的難題。 

图一. 利用醛、酮合成腈、酰胺的施密特反应

焦甯教授研究團隊獨辟蹊徑,首次利用硝基甲烷作爲簡單易得、安全穩定的氮源,完成了上述施密特反應中疊氮試劑的替代,實現了高附加值酰胺及腈類化合物的高效合成,該成果以Research Report的形式,在線發表在國際權威期刊《Science》上,題爲硝基甲烷作爲氮供體的施密特(Schmidt)類型反應制備酰胺和腈(Nitromethane as a nitrogen donor in Schmidt-type formation of amides and nitriles。該研究不仅使得施密特反应摆脱了对叠氮试剂的依赖,解决了酰胺合成中存在的挑战问题,而且对硝基化合物的新应用提供了新的思路,并有望为进一步新反应的发现提供新的策略。

硝基甲烷是合成化学中的一种普通的溶剂分子,研究提出了级联活化策略(Cascade Activation Strategy-CAS)(圖二),巧妙设计了硝基甲烷经过三氟甲磺酸酐/甲酸/乙酸(Tf2O/HCOOH/AcOH)的級聯活化體系,從而開拓了硝基甲烷小分子的新應用,改變了其傳統的反應性,使得其能夠作爲一種新穎、穩定的氮源用于酰胺及腈類化合物的合成,從而開發了廉價、溫和、高效的氮原子引入綠色新方法。 

圖二. 級聯活化策略改變硝基甲烷傳統性質,開拓新功能 

該研究還進一步將施密特反應的底物範圍從傳統的醛、酮拓展到炔烴、芳烴等來源豐富的化合物原料(圖三),爲碳氫化合物的氮原子引入提供了新的思路,實現了一些來源于石油化工的大宗化合物到高附加值酰胺化合物的直接轉化。特別是,簡單的環己酮原料經過該方法就可以被高效的轉化爲制備尼龍6的單體己內酰胺,從而爲該重要的工業化工品的制備提供了新的合成路徑。同時,新方法在藥物活性分子的合成和結構修飾中展示出了良好的應用前景。在硝基甲烷小分子活化的基礎上,該研究所發展的“級聯活化策略”有望爲更多有機小分子活化、以及新反應的發現提供新的思路。 

圖三. 利用硝基甲烷爲氮源的酰胺、腈制備新方法

该研究受科技部973项目、国家自然科学基金委重点项目等经费资助。老凤凰彩票2015级博士研究生刘建忠为该论文的第一作者。该工作以天然药物及仿生药物国家重點實驗室为第一通讯单位,焦宁教授为通讯作者。

該工作發表後,得到了同領域科學家的廣泛關注和評議:

南开大学周其林院士认为:Schmidt 重排反应是将醛酮化合物转变成酰胺和腈类化合物的经典方法,在药物合成中广泛使用。但是该方法的一大缺点是使用有毒、易爆炸的叠氮试剂。在过去几十年里,化学家们一直在寻找叠氮试剂的替代物,但是始终没有取得突破。近期,老凤凰彩票焦宁教授发现用简单的硝基甲烷就可以将醛酮化合物转变成酰胺和腈类化合物。硝基甲烷是常用的有机溶剂,非常稳定和安全。焦宁的方法还可以将炔烃和烷基苯转变成酰胺化合物,因此比Schmidt 重排反应的用途更广。这一新发现为酰胺和腈类化合物提供了一个安全和高效的制备方法,对于药物合成具有重大意义。

北京大學席振峰院士认为:含氮化合物被广泛地应用于医药、农药、材料等领域,发展高效、高选择性的“氮化反应”具有重要的基础科学意义和巨大的实际应用价值,而其中氮化试剂是关键之一。近年来焦甯教授研究團隊已经在碳氢化合物的“氮化”研究方面取得了一系列重要研究成果。在本工作中,焦宁教授巧妙地将硝基甲烷发展成氮化试剂,高效合成具有重要价值的酰胺或腈类化合物,无疑是“氮化反应”的一个重大突破。

上海交通大學丁奎嶺院士認爲:綠色化學強調原料—過程—産品的全鏈條綠色化,有著將近百年曆史的Schmidt反應是合成酰胺和腈類重要化學品的基本轉化過程,但是這一轉化過程需要劇毒和易爆的疊氮酸爲原料,找到劇毒和易爆疊氮酸的替代物,是實現上述過程綠色化的關鍵。焦甯與合作者受Nef過程啓發,利用硝基甲烷在合適的條件下可以被現場活化生成羟胺衍生物作爲活性“N”元素給體,繼而與酮或者醛發生反應,生成相應的酰胺和腈類化合物,避免了疊氮酸的使用,將Schmidt重排反應向著綠色化推動了一大步。丁院士同時也指出:"如何使用廉價的活化試劑替代三氟甲磺酸酐實現對硝基甲烷的活化,以跨越成本障礙、真正實現工業應用,這將是未來進一步需要解決的問題之一。"

 

原文鏈接:https://science.sciencemag.org/content/early/2019/12/04/science.aay9501

 

了解作者:

 

焦宁  教授 

焦宁,老凤凰彩票教授,天然药物及仿生药物国家重點實驗室独立PI。焦宁教授长期致力于绿色化学、药物合成的绿色化、基于代谢类疾病的新药发现研究,在绿色的1)氧化反应;2)氮化反应(Nitrogenation Reactions);3)卤化反应等研究中取得了一系列创新性的成果,提出了简单碳氢化合物氮合反应的概念,利用氧气为氧化剂突破了氧合反应的瓶颈,通过氧化、氮化、卤化反应实现药物活性中间体的绿色、高效合成及修饰,取得了多项创新性成果,为布洛芬、酮洛芬、萘普生、扎托洛芬、雌酚、生育酚、花椒毒素,扁豆毒素,青藤碱等药物和天然产物的后期高效修饰提供了有效方法。获批发明專利10 项;以责任作者在Nat.Chem.,Nat. Catal.,J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem.Int. Ed.、Acc. Chem. Res.等杂志发表论文160余篇,论文累计他引1万余次,受到国内外广泛关注。焦宁教授先后获得国家杰出青年基金(2013)、教育部“长江学者”特聘教授(2015)、“百千万人才工程”国家级人选(2017)、“万人计划”科技创新领军人才(2018)等多项基金和人才计划,2018年入选享受国务院特殊津贴专家。

 

刘建忠  博士 

刘建忠,硕士毕业于中科院成都生物所,2015年9月加入焦甯教授研究團隊进行博士学习。博士期间的课题集中在氮原子引入的新试剂及新策略研究,在芳烃的直接伯胺化及小分子活化领域取得优异成绩,并完成30多个天然产物及药物活性分子的结构修饰和改造,相关研究成果发表在Nat. Chem., Angew. Chem. Int. Ed.等期刊上。在读期间获博士研究生国家奖学金、北京大學学术创新奖、北京大學优秀博士论文、北京大學优秀毕业生等奖励,即将赴英国剑桥大学开展博士後研究。

 

焦甯研究團隊合影

 

天然药物及仿生药物国家重點實驗室  宋书香  供稿